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纖維化

 纖維化是慢性炎癥疾病普遍的最終病理結局,是在損傷部位或炎癥病灶及其周邊,��ά��V3 �����.png由膠原和粘連蛋白等胞外基質增加所導致的纖維結締組織過度沉積和重塑紊亂,會造成永久性瘢痕、器官功能障礙甚至死亡。雖然膠原沉積是傷口愈合過程中必不可少、典型且可逆的正?,F象,但若組織遭受過度損傷或反復損傷,正常的組織修復就會逐漸演變成不可逆的纖維化反應。纖維化也是多種慢性自身免疫性疾病的主要病理特征,如硬皮病、類風濕性關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、骨髓纖維化和系統性紅斑狼瘡等,同時還能影響腫瘤的侵襲和轉移、慢性移植排斥反應及進行性肌病進程等。

       因此,纖維化涉及多種組織器官,尤其重要功能臟器(肝,肺,腎和心臟等),并常呈不可逆地進行性加重,嚴重破壞器官結構,導致器官功能減退直至衰竭,進而極大降低患者生活質量,嚴重威脅人類生命健康。統計資料顯示,因各類疾病死亡的人群中,45%可歸于纖維化。但纖維化發生涉及炎癥反應、氧化應激、免疫應答和纖維化發生相關的多種細胞因子及信號通路,其發生機制的復雜性給早期醫藥研發帶來巨大挑戰,該領域的治療進展遲緩。

       隨著近幾年來對纖維化疾病相關機制的深入研究,基于纖維化發生涉及的炎性細胞釋放多種細胞因子激活關鍵纖維化信號通路的分子機制逐漸清晰,這些信號通路中各主要節點已經成為全球范圍內在研防治纖維化藥物的主要靶點。



特發性肺纖維化

       特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種原因不明的慢性、進行性、纖維化間質性肺疾病,以進行性肺部瘢痕形成和普通型間質性肺炎IPF.jpg(usual interstitial pneumonia, UIP)為特征,影響氣囊或肺泡周圍組織,使肺組織逐漸增厚、僵硬,造成永久性瘢痕,導致肺部難以將氧氣運輸至血液,最終患者呈進行性呼吸困難,直至肺功能衰竭而死亡。       

       據不完全統計,目前全球約有300萬IPF患者(未包含中國),且發病率隨年齡增長而急劇上升。IPF患者預后較差,存活率甚至低于多種癌癥,其平均生存期僅有3-5年,且約有2/3患者在確診后5年內死亡,因此被稱作“類腫瘤疾病”。

  目前全球僅有吡非尼酮(Esbriet, Roche)和尼達尼布(Ofev, Boehringer Ingelheim)兩款IPF 治療藥物,但兩者均屬于IPF國際指南中的有條件推薦藥物,僅用于延緩肺功能下降速度,并不能有效中止纖維化疾病進展,完全無法滿足廣泛的臨床應用和市場需求。



肝纖維化

       肝纖維化是大多數慢性肝臟疾病的病理特征,由肝臟慢性損傷和細胞外基質過度沉積所致。����ά�� �����.png過度的細胞外基質沉積會造成纖維瘢痕,使肝組織結構發生異常改變,最終形成肝硬化。肝硬化不僅會增加肝內對血流的抵抗力,導致門靜脈高壓,還會造成肝細胞功能障礙,導致肝功能衰竭,甚至引發肝癌,嚴重影響人類身體健康和生活質量。慢性肝臟疾病主要包括由肝炎病毒、乙醇、藥物與毒物、寄生蟲、代謝和遺傳、膽汁淤積、免疫異常等病因所致病程超過半年的各種肝病,如乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪肝病等。阻止或延緩肝纖維化進程,可有效治療大多數慢性肝病。但由于肝纖維化病理機制復雜,病因多樣,在一定程度上加重了藥物研發難度,因此目前尚無有效藥物可供臨床應用。




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